Lipolýza je metabolický proces, jehož prostřednictvím se triacylglyceroly (TAG) rozkládají hydrolýzou na své základní molekuly: glycerol a volné mastné kyseliny (FFA) . Ukládání tuku v těle probíhá prostřednictvím tukových TAG a využívá se pro teplo, energii a izolaci. Tělo využívá tukové zásoby jako hlavní zdroj energie během hladovění, přičemž šetří bílkoviny. Celkově jsou tuky kvantitativně nejdůležitějším palivem v těle a čas, který člověk vydrží bez jídla, závisí zejména na množství tuku uloženého v tukové tkáni. Lipolýza je tedy obzvláště důležitá ve stavu metabolismu nalačno, když hladina glukózy v krvi klesla. Vyskytuje se však i při nestimulovaných (bazálních podmínkách). [1] Glycerol produkovaný lipolýzou je zdrojem uhlíku pro glukoneogenezi v játrech. FFA jsou transportovány v krvi navázané na albumin a jsou buď oxidovány v tkáních procesem zvaným beta-oxidace, nebo konvertovány na ketolátky. Vedlejší produkty beta-oxidace, ATP a NADH, podporují glukoneogenezi. FFA se v játrech přeměňují na ketolátky, které slouží jako zdroj energie pro mozek, čímž se snižuje další spotřeba již vyčerpané glukózy v krvi. FFA se v těle využívají k výrobě energie nebo biosyntetické cesty kromě bílé tukové tkáně (WAT), kde se ukládají. V metabolickém stavu „nalačno“, kdy je tělo zbaveno živin, WAT uvolňuje FFA a glycerol pro zásobování netukových tkání. [2] Hlavní enzymy, které se podílejí na lipolýze, tvoří adipózní triglyceridovou lipázu (ATGL), hormon-senzitivní lipázu (HSL) a monoglyceridovou lipázu (MGL).
Základy
Syntéza triacylglyceroluTAG, které poskytují tělu významný zdroj energie, se získávají ze stravy nebo jsou syntetizovány endogenně, hlavně v játrech. V krvi se transportují jako lipoproteiny a ukládají se v tukové tkáni. Mezi hlavní třídy krevních lipoproteinů patří lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL), lipoproteiny o střední hustotě (IDL), lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL) a chylomikrony. Chylomikrony procházejí syntézou v tenkém střevě a transportují dietetické TAG z tenkého střeva do tkání, jako jsou svaly a tuková tkáň. Játra syntetizuje VLDL v játrech a transportuje TAG z jater do tkání stejným způsobem. HDL mají více funkcí v porovnání s metabolismem lipidů, včetně integrální úlohy při přeměně VLDL na LDL. HDL také slouží jako rezervoár pro esenciální apoproteiny, jako je Apo C-II. Apo C-II aktivuje lipoproteinovou lipázu, enzym zodpovědný za trávení a rozklad TAG. K syntéze zásob TAG v tukové tkáni dochází v najeděném stavu po jídle.Hydrolýza triacylglyceroluBěhem období nedostatku energie je WAT stimulována homeostatickou kontrolou, aby se posunula směrem k vyšším čistým rychlostem lipolýzy. Tato změna stavu výživy objasňuje tento kompenzační proces a je regulována prostřednictvím hormonálních a biochemických signálů. Lipolýza probíhá uspořádaným a kontrolovaným způsobem, přičemž v každém kroku působí různé enzymy. Katecholaminy jsou primárními aktivátory lipolýzy, přičemž na ní ovlivňují i jiné hormony a složky potravy. Každá z těchto látek se váže a pracuje na svých příslušných membránově vázaných receptorech, aby vyvolala signální kaskádu s jediným cílem, aktivovat HSL. ATGL provádí první krok hydrolýzy TAG (tedy omezuje rychlost), přičemž generuje diacylglyceroly a FFA. HSL provádí druhý krok a hydrolyzuje DAG, přičemž vytváří monoacylglyceroly a FFA.Problematika obavDefektní lipolýza v netukových tkáních zhoršuje jejich normální funkci, což vede k nadměrné akumulaci TAG a onemocnění ukládání lipidů. [2] Naopak nadbytek FFA v důsledku neregulované lipolýzy vede k lipotoxicitě v netukových tkáních. Neschopnost zabalit FFA do lipidových kapek způsobuje chronické zvýšení cirkulujících FFA, což může vést k chronickému zánětu, mitochondriální dysfunkci a buněčné smrti. [3]
Buněčná
Jak již bylo popsáno, hormony se váží na receptory buněčného povrchu (tj. norepinefrin váže beta-adrenergní receptory), aby stimulovaly lipolýzu v adipocytech. Je známo, že množství proteinů spojených s lipidovými kapičkami moduluje rychlosti bazální (nestimulované) a stimulované lipolýzy. Tyto proteiny zahrnují CGI-58 a perilipin. Perilipin je hlavní protein nacházející se ve spojení s lipidovými kapičkami v adipocytech. [4] Ve WAT existují dva důležité mechanismy regulující lipolýzu: aktivace ATGL pomocí CGI-58 a fosforylace HSL a perilipinu zprostředkovaná proteinkinázou A (PKA).V bazálním stavu je CGI-58 navázán na perilipin, díky čemuž není schopen vázat nebo aktivovat ATGL. ATGL i HSL se nacházejí v cytosolu. Ve stimulovaném stavu ß-adrenergní receptory signalizují adenylylcyklázu, aby generovala cAMP. cAMP pak váže PKA, což vede ke zvýšené aktivitě enzymu. PKA pak fosforyluje HSL a perilipin, což způsobí translokaci HSL z cytosolu na povrch lipidové kapky. Fosforylovaný perilipin nyní uvolňuje CGI-58, aby se mohl vázat a aktivovat ATGL. Podobně jako HSL, i ATGL se musí translokovat z cytosolu na povrch lipidové kapky. Je důležité poznamenat, že MGL je lokalizován na povrchu lipidové kapky, v cytosolu a ER nezávisle na metabolickém stavu. [5]
MolekulárníLipidy mají různé struktury, ale všechny jsou podobné v tom, že jsou nerozpustné ve vodě. Mastné kyseliny mají obvykle sudý počet atomů uhlíku, mají délku 16 až 20 uhlíků a mohou být nasycené nebo nenasycené (poslední platí, že obsahují dvojité vazby). Jsou popsány počtem uhlíků, které obsahují, a polohami dvojitých vazeb, pokud nějaké existují. Například kyselina arachidonová má 20 uhlíků a čtyři dvojité vazby a zapisuje se jako 20:4, A5,8,11,14 nebo 20:4(ω-6).
Všechny přirozeně se vyskytující mastné kyseliny mají dvojité vazby v cis konfiguraci. Klasifikace polynenasycených mastných kyselin je často podle polohy první dvojité vazby od omega-konce (uhlík nejvzdálenější od karboxylové skupiny). Běžnými příklady jsou omega-3 a omega-6 mastné kyseliny. Monoacylglyceroly (monoglyceridy), diacylglyceroly (diglyceridy) a triacylglyceroly (triglyceridy) obsahují jednu, dvě a tři mastné kyseliny esterifikované na glycerol.FunkceMastné kyseliny jsou přenášeny na albumin v krvi. Ve tkáních, jako jsou svaly a ledviny, mastné kyseliny podléhají oxidaci na energii. V játrech se mastné kyseliny přeměňují na ketolátky, které jsou oxidovány tkáněmi, jako jsou svaly a ledviny. Během hladovění (po trvání půstu asi tři a více dní) mozek využívá ketolátky na energii. Ketonová tělíska, acetoacetát a β-hydroxybutyrát slouží jako zdroj paliva. Játra využívají glycerol jako zdroj uhlíku k glukoneogenezi, která produkuje glukózu pro tkáně včetně mozku a červených krvinek.
Mechanismus
Syntéza triacylglyceroluJsou syntetizovány dvěma způsoby: (1) z FFA produkovaných jako vedlejší produkt účinku lipoproteinové lipázy na chylomikrony a VLDL a (2) z glycerolové skupiny odvozené od glukózy. V játrech a tukové tkáni poskytuje glycerol-3-fosfát (G3P) glycerolovou skupinu. Játra mohou přeměnit glycerol na G3P přes meziprodukt nebo přímo, protože má enzym glycerolkinázu. Tukovým buňkám chybí tento enzym a musí produkovat G3P výlučně prostřednictvím meziproduktu. Ukládání TAG v tukové tkáni je zprostředkováno inzulínem, který stimuluje tukové buňky k sekreci lipoproteinové lipázy ak vychytávání glukózy, která se přeměňuje na glycerol (přes meziprodukt DHAP) na syntézu triacylglycerolu. V tomto procesu se glukóza přeměňuje na DHAP, který je redukován NADH za vzniku G3P. v konečném důsledku G3P reaguje se dvěma mastnými acyl CoA molekulami za vzniku kyseliny fosfatidové. Fosfátová skupina se odštěpí za vzniku diacylglycerolu, který reaguje s jiným mastným acylem CoA za vzniku triacylglycerolu.Hydrolýza triacylglyceroluJak již bylo uvedeno, v období nedostatku energie je WAT stimulován hormonálními a biochemickými signály ke zvýšení lipolýzy. Lipolýza probíhá uspořádaným a kontrolovaným způsobem, přičemž v každém kroku působí různé enzymy. Současný model lipolýzy identifikuje tři hlavní zahrnuté enzymy: ATGL, HSL a MGL. Katecholaminy, zejména norepinefrin, jsou primárními aktivátory lipolýzy vyvolané hladověním, přičemž vliv mají i jiné hormony. Patří sem kortizol, glukagon, růstový hormon (GH) a adrenokortikotropní hormon (ACTH). stimulují lipolýzu. Každá z těchto látek se váže a působí na jejich příslušné membránově vázané receptory a vyvolává signalizační kaskádu pomocí společného druhého posla, cyklického AMP. Cyklický AMP se pak váže a aktivuje proteinkinázu A (PKA). Jakmile je PKA enzymaticky aktivní, fosforyluje HSL, nejdůležitější ze tří enzymů zapojených do iniciace lipolýzy, protože je enzymaticky aktivována ve všech stádiích hydrolýzy. ATGL provádí první krok hydrolýzy TAG, přičemž generuje diacylglyceroly a FA. Jeho aktivita je přísně regulována dvěma pomocnými proteiny: CGI-58 a G0S2. CGI-58 koaktivuje hydrolázovou aktivitu ATGL a G0S2 inaktivuje hydrolázovou aktivitu ATGL. HSL provádí druhý krok a hydrolyzuje DAG, přičemž vytváří monoacylglyceroly a FA.
Metabolismus mastných kyselin
Mastné kyseliny s krátkým a středně dlouhým řetězcem volně difundují do cytosolu a mitochondrií buněk. Mastné kyseliny s dlouhým řetězcem musí projít proteinem zprostředkovaným transportem přes buněčnou membránu do cytosolu prostřednictvím translokázy mastných kyselin (FAT) nebo proteinu vážícího mastné kyseliny (FABP). Acyl-CoA syntáza pak přeměňuje mastné kyseliny na mastný acyl-CoA. Mastný acyl-CoA musí být nyní transportován do mitochondrií přes vnější mitochondriální membránu, a to pomocí karnitin palmitoyltransferázy-I (CPT-I), kde se stává mastným acylkarnitinem. Mastný acyl-karnitin je pak transportován přes vnitřní membránu do mitochondriální matrice karnitin acyl-translokázou (CAT) a konvertován zpět na mastný acyl-CoA pomocí palmitoyltransferázy-II (CPT-II), kde je nyní připraven k oxidaci.Beta oxidace
Beta oxidace je degradace mastných kyselin odstraněním dvou uhlíků najednou. Je to primární cesta pro katabolismus mastných kyselin a probíhá v mitochondriální matrici tkání, jako jsou játra, svaly a tuková tkáň. Dvojuhlíkové fragmenty se postupně odstraňují z karboxylového konce mastného acyl-CoA, čímž vzniká NADH, FADH a acetyl CoA, který se používá v cyklu TCA k výrobě ATP. Mastné kyseliny s lichým počtem uhlíků nakonec poskytují jeden mol propionyl-CoA, který se přemění na sukcinyl CoA, takže je použitelný v cyklu TCA. Beta oxidace je také důležitá jako primární regulátor pohybu přes komplex pyruvátdehydrogenázy (PDH). Když je rychlost oxidace mastných kyselin vysoká, aktivita PDH klesá, což omezuje glykolýzu,Syntéza ketonůHladiny ketonů jsou nízké během normálního krmení a fyziologického stavu. Používají je srdce a kosterní svaly k uchování limitované glukózy pro použití v mozku a erytrocytech. Během stavu nalačno se mastné kyseliny oxidují v játrech na acetyl CoA, který se přeměňuje na ketolátky acetoacetát a beta-hydroxybutyrát. Tyto vysoké hladiny ketonů také inhibují aktivitu PDH a oxidaci mastných kyselin, aby šetřily glukózu a umožnily vstup do mozku, kde mohou sloužit jako zdroje energie. Normálně během půstu svaly metabolizují ketolátky tak rychle, jak je játra uvolňují, čímž zabraňuje jejich hromadění v krvi. Pokud se ketony v krvi dostatečně zvýší, může to vést ke ketoacidóze, která je obzvláště rozšířena u lidí s diabetem I. typu a vyžaduje pečlivé sledování.TestováníV současné době existuje několik strategií pro odhadování lipolýzy, které obecně spadají do dvou kategorií: metody bez aktivity a metody založené na aktivitě. Metody, které nejsou založeny na aktivitě, zahrnují stanovení množství asociovaných enzymů a regulačních proteinů. Metody založené na aktivitě zahrnují přímé měření aktivity asociovaných enzymů. [2] Za posledních několik let se objevily nové a aktualizované informace a názory na lipolýzu se změnily. Nyní je známo, že měření exprese mRNA nebo proteinu používané v metodách, které nejsou založeny na aktivitě, často nestačí k odhadu kapacity lipolýzy. Je nutná kombinace metod. [2]Patofyziologie
Neutrální lipidové ukládání s myopatií (NLSDM) – vzácná dědičná porucha vznikající v důsledku mutací v genu ATGL, která vede k systémové akumulaci TAG, myopatii, srdeční abnormality a hepatomegalii. [6]Chanarin-Dorfmanův syndrom nebo NLSD s ichtyózou (NLSD-I) je výsledkem mutací v CGI-58, aktivátoru ATGL. Vykazují také systémovou akumulaci TAG, mírnou myopatii a hepatomegalii, ale vyskytují se is ichtyózou, což je kožní porucha charakterizovaná suchou, zhrublou a šupinatou pokožkou. [6]Familiární parciální lipodystrofie (FPLD) typu 4 je spojena s mutací v genu PLIN1 kódujícím perilipin 1. Fenotypicky je charakterizována ztrátou podkožního z končetin. Histologicky má šest pacientů s touto mutací malé adipocyty se zvýšenou infiltrací makrofágů a hojnou fibrózou. [7]Familiární parciální lipodystrofie (FPLD) typu 6 se vyskytuje v důsledku mutace v genu LIPE kódujícího hormon-senzitivní lipázu. Je charakterizována abnormální distribucí podkožního tuku, a tedy komplikacemi, které jsou s ní běžně spojeny. Patří sem dysregulovaná lipolýza, inzulínová rezistence, diabetes mellitus, zvýšené ukládání tuku v tělesných orgánech a dyslipidemie; u jiných se může dokonce vyvinout svalová dystrofie, což naznačuje zvýšená sérová kreatinfosfokináza. [8] Existuje mnoho poruch metabolismu tuků, které se projevují závažnými a specifickými charakteristikami, ale nejsou zde diskutovány, protože jsou mimo rámec lipolýzy. , konkrétně. Tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na poruchy oxidace mastných kyselin (FAOD), jako je nedostatek MCAD nebo primární nedostatek karnitinu a peroxizomální poruchy, jako je Zellwegerův syndrom a adrenoleukodystrofie.
Klinický význam
Změny v lipolýze jsou často spojeny s obezitou. Tyto změny zahrnují zvýšenou bazální rychlost lipolýzy, která může podporovat rozvoj inzulínové rezistence a také sníženou schopnost reagovat na stimulovanou lipolýzu. [9] Kombinace zesílené lipolýzy a narušené lipogeneze v konečném důsledku podporuje inzulínovou rezistenci v důsledku uvolňování cytokinů a lipidových metabolitů. Kromě toho tuková tkáň lidí rezistentních na inzulín vykazuje nedostatek proteinů zapojených do mitochondriální funkce. Zdroje energie odvozené od mitochondrií fungují při lipogenezi v tukové tkáni. [10] Obezita je charakterizována především nadbytkem WAT v důsledku hypertrofie adipocytů, která je výsledkem zvýšeného ukládání TAG. Obezita je rozšířený zdravotní problém na celém světě kvůli jejímu spojení s několika poruchami, včetně inzulínové rezistence, diabetu typu II, hypertenze a aterosklerózy.
